一、一颗小球，和一幅关于生命的画
一颗小球停在山坡上。它的下方没有平整的大路，只有一道道逐渐分开的沟谷。越往下走，山谷之间的脊线越高，小球能够进入的路线也越来越有限。沿着其中一条路，它将成为神经细胞；沿着另一条路，它可能成为肌肉细胞，或者身体里的其他细胞。
这不是一幅地理示意图。它是英国发育生物学家康拉德·沃丁顿留给生物学的一幅著名图景，通常被称为“表观遗传景观”。这一想法在20世纪上半叶逐渐成形，1957年，沃丁顿在《基因的策略》中呈现了后来广为流传的版本。²
画面很简单，问题却大得惊人：一个受精卵，怎样逐步形成一个拥有神经、肌肉、血液和皮肤的身体？
今天，我们已经习惯用DNA解释生命。它保存遗传信息，参与决定生物如何生长，也影响许多疾病的风险。但只要把目光从人与人之间的差异，移到同一个人的身体内部，一个不那么容易回答的问题就出现了：神经细胞和肌肉细胞携带的遗传信息大体相同，为什么它们的形状、功能和生活方式却如此不同？
2026年10月9日，科学作家菲利普·鲍尔在《Quanta Magazine》的一篇文章中重新讨论了这幅画。单细胞技术与数学模型，正在把这个古老比喻推进到可以接受实验检验的层面。[1] 不过，真正值得追问的，既有这幅画终于能够解释什么，也有当数据足够丰富时，我们必须怎样修改它。
一颗小球可以帮助我们进入这个问题。接下来，我们还得走到画的背面。
二、成为一种细胞，需要失去其他可能吗？
我们不妨先设想一种解释：细胞在分化时，会不会把不需要的遗传信息丢掉？
肌肉细胞留下制造肌肉的部分，神经细胞留下制造神经的部分。这样一来，分工就很好理解了。每个细胞只保留自己的那一份，大家各司其职。
但经典实验告诉我们，事情并不如此。
1962年，约翰·格登报告了青蛙细胞核移植研究。他把已经分化的蝌蚪肠上皮细胞的细胞核，移入原有细胞核已被去除或失活的卵细胞中，其中一部分能够支持新的蝌蚪发育。一个曾经服务于肠道功能的细胞核，仍然保存着形成其他组织所需的遗传信息。[3]
这个结果给问题换了一个方向。肠细胞的专门化，并不能简单理解为它已经删掉了成为其他细胞所需的全部内容。相当大的一部分可能性仍然保留在遗传信息里，只是在日常状态下没有被调用。
对同一个人绝大多数有核体细胞来说，分化的关键，主要在于这些信息如何被使用：哪些基因被转录，活跃到什么程度，产生哪些蛋白质，以及这些产物怎样影响接下来的活动。
我们常把这件事概括为“不同细胞开启了不同的基因”。这句话有用，却也容易让问题看上去已经解决。为什么开启的是这一组？谁维持这种组合？原先启动分化的信号消失以后，细胞为什么还能保持自己的身份？
如果回答只是“因为肌肉细胞开启了肌肉基因”，我们其实只是把原来的问题，换了一套听起来更专业的说法。
同样的DNA，容许不同的细胞身份；真正需要解释的，是这些身份怎样产生，又怎样被维持。
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三、沃丁顿画的背面，藏着什么？
在那幅著名景观之外，沃丁顿还画过另一幅图：从下方看这片起伏的地面。
地面像一张被拉扯的柔性薄膜，下面连接着许多绳索，绳索又通向固定的钉子。钉子代表基因，绳索象征基因产生的化学作用；彼此交织的牵拉关系塑造了上方的沟谷。改变某处的牵拉，整片地形都可能受到影响。²
这幅背面图提醒我们，解释细胞分化，需要考虑许多成分之间的关系。早在1942年，沃丁顿就提出：一个生物继承了怎样的遗传组成，与它最终呈现怎样的形态和性状之间，还隔着一整套相互联系的发育过程。我们需要解释的，正是遗传因素怎样通过这些过程，逐步产生可观察到的结果。[4]
用今天的语言说，DNA携带的遗传信息，要通过具体的细胞活动，才会逐步体现为身体的形态和功能。哪些基因在何时、何处发挥作用，细胞怎样分裂、移动、彼此传递信号，又怎样形成组织和器官，都是这个过程的一部分。知道“有哪些基因”，还需要接着追问：这些基因的作用，怎样在发育中衔接起来？
今天，研究者用“基因调控网络”描述其中的重要部分。有些基因产生的蛋白质会促进另一些基因的表达，有些会抑制它们；受到影响的基因，又可能反过来改变原先的调控者。相互促进、相互抑制与反馈，让某些活动组合得以建立，也让另外一些组合难以维持。
这不意味着每一个基因都同等重要。有时，少数调控因子就能改变网络的大范围活动。成纤维细胞主要参与结缔组织的形成与修复，通常不会自行沿着肌肉的路线分化。1987年，研究者在一类培养的小鼠成纤维细胞中，人为引入并表达后来被称为MyoD的调控因子，使其中的细胞转成了肌母细胞——能够进一步形成肌肉的前体细胞。[5]
这个结果很容易被概括为“找到了肌肉的开关”。MyoD是一种能够调节其他基因表达的蛋白质；在合适的条件下，它能带动一组肌肉相关基因及其后续活动，推动细胞转向肌肉分化。这个“开关”的作用，依靠的是它能调动的整套“电路”。调控因子的作用，也取决于它进入了怎样的细胞背景。
可以借一个生活画面来理解这种“背景”：两间房都打开同样的白灯，一间贴着红色壁纸，另一间贴着绿色壁纸，照亮后呈现的景象自然不同。灯光的效果，也取决于房间原有的颜色和布置。
细胞中的“背景”，包括哪些基因区域容易被接近、有哪些调控蛋白已经在场，以及此前接收过什么信号。这些条件会影响同一种调控因子能启动哪些反应、反应能否继续。不过，调控因子还能够改变细胞原有的状态，它的作用比“照亮房间”更主动。[5]
这些调控，也与患者有关
类似的基因表达调控，也出现在患者的病理报告和药物治疗中。
乳腺癌病理报告中的雌激素受体（ER），就是一类能够调节基因表达的蛋白。对部分ER阳性乳腺癌，他莫昔芬通过干预受体的作用，抑制雌激素驱动的肿瘤生长。同一种药在乳腺与骨等组织中的作用又有差别，也提醒我们：调控蛋白所处的细胞背景很重要。[14]
在2型糖尿病治疗中，吡格列酮作用的PPARγ也是一种调节基因表达的蛋白。药物通过激活它，影响糖脂代谢相关基因的表达，帮助改善身体对胰岛素的反应。[15]
另一个常被称为“基因组守护者”的p53，会在DNA受损时参与调动细胞周期停顿、修复和细胞凋亡等反应。许多肿瘤中的TP53基因突变，会使p53的抑癌功能受损，让异常细胞更容易继续增殖。[16]
这些例子让我们看到，基因表达调控既关系到细胞成为谁，也关系到细胞怎样生长、应对损伤和处理营养。
沃丁顿画里的绳索，因此比孤立的钉子更值得多看一眼。我们需要知道有哪些基因，也需要知道它们如何连接、在什么条件下起作用。
四、细胞为什么不会每天重新决定自己是谁？
细胞内部并不安静。分子的产生和降解不断发生，测量到的基因表达水平也会波动。如果任何一点波动都足以改变身份，我们的身体恐怕很难正常运转。
不妨想象一个荒诞的场面：你正举着哑铃，手臂里的肌肉细胞忽然宣布：“我饿了，改当肠细胞吧！”举重还能不能继续，恐怕就得看细胞临时的“职业规划”了。
现实中，饥饿和运动会促使肌肉细胞调整代谢与工作状态，却不会因此轻易改成肠细胞。细胞身份的稳定，使它们能够在不断变化的条件下继续承担原有的工作。我们需要解释的，是这种稳定怎样在持续的分子波动中被维持。
景观比喻的力量，就在这里显现出来。
小球落在谷底附近，受到一点扰动，未必立刻翻过山脊。它可以短暂偏离，再回到原来的区域。数学家把系统在一定条件下趋向的稳定状态称为“吸引子”；在一类细胞分化模型中，某种相对稳定的细胞状态，可以用这样的吸引子描述。[6]
这让“稳定”有了一个更准确的含义：它允许局部变化，同时保留整体状态。细胞无需让每个分子的数量都纹丝不动，才能保持自己的基本身份。
关于神经系统发育的研究提供了具体例子。2012年，一项结合小鼠实验与数学模型的研究发现，神经管细胞对一种名为Sonic Hedgehog的信号作出反应时，下游调控网络能够缓冲信号波动，并保留此前信号作用的“记忆”。信号的强度和持续时间，都影响细胞最终的反应。[7]
这里的“记忆”没有意识的含义。它指的是一个系统的反应，会受到它先前经历的影响。同样的外界输入，落在不同历史状态的细胞上，未必得到相同结果。
我们于是能够更清楚地理解，为什么“拥有同样的DNA”并不意味着细胞在每个时刻都拥有同样的可能性。遗传信息之外，正在运行的调控关系与已经经历的过程，也构成了细胞此刻的状态。
可以想象一间坐满十六岁中学生的教室。他们年龄相仿，听着同一位老师讲课，看上去都很认真。但有人正想着自己想成为怎样的人，有人满怀抱负，有人对眼下的学习生活感到不满，也有人担心自己的前途。昨天的一次失利、长久积累的兴趣、刚刚听见的一句话，都可能参与构成每个人此刻的状态。相同的年龄和相似的课堂处境，远不足以说明他们接下来会怎样回应一个问题。
回到细胞，过去的信号和发育过程留下的影响，也会与正在运行的调控关系一起，塑造它对下一次信号的回应。
五、我们终于能够测量这片景观了吗？
沃丁顿画图时，科学家还无法同时读取大量单个细胞的分子活动。今天，单细胞RNA测序让研究者能够比较不同细胞中许多基因对应的RNA水平，再据此描绘细胞之间的差异。
不过，实验得到的数据，并不是一张现成的山谷地图。
每个细胞可以有成千上万个测量值。为了识别结构、展示结果，研究者需要选择变量、进行计算，再把复杂数据投影到较低维度。读者看到的一团团彩色点，往往是这个处理过程的产物。图上两个群体靠近，或者一条线把它们连接起来，本身还不足以证明细胞真实经历过那条路线。
这里还藏着一个更容易忽略的困难：常规单细胞RNA测序通常需要把细胞裂解。研究者获得的是许多细胞在不同状态下的快照，不能在测量之后，再跟着同一个细胞看它明天去了哪里。
一种办法，是根据细胞之间的分子差异，推断可能的先后顺序。2014年提出的Monocle方法，就尝试用这种“拟时序”推断分化的轨迹。[8]
这有点像一个排序游戏：你拿到一批幼苗、小树和成年树的照片，要把它们排成生长的顺序。不过，这个比喻里藏着一个重要条件——我们已经通过观察，知道树通常怎样从幼苗长大。照片之所以容易排，还因为我们带着对生长过程的已有认识。
面对细胞快照时，许多中间过程恰恰还没有被直接看见。研究者需要依据测得的基因表达等分子特征，把状态相近的细胞联系起来，推断它们可能处在一段过程的什么位置。这里的“先后”，是一种依据数据和模型得到的推断，还需要进一步检验。[8]
已有知识也会参与其中：哪些分子特征值得比较，怎样判断差异，哪一端更适合作为起点，都可能涉及分析方法的选择与生物学判断。例如，研究者可以参考已知的细胞标记或采样时间，帮助确定轨迹的方向。不同方法对这些问题的处理并不相同，因此需要交代分析采用了什么依据和假设，并检验结果是否稳健。[8]
拟时序的价值，在于从大量快照中提出可检验的过程线索。一个排序看起来很顺，还不能证明同一个细胞真实走过了这条路线，也不能直接说明相邻两个位置之间经过了多少小时或多少天。
为了把“此刻像什么”与“后来成为谁”更牢固地联系起来，研究者还会加入谱系追踪。2020年的一项造血研究利用可表达的DNA条形码追踪细胞及其后代，再结合转录组分析。研究还发现，一些命运倾向并不能从单细胞RNA测序中充分读出。[9]
这提醒我们，一张分子快照再精细，也可能遗漏影响未来的因素。理解细胞命运，需要把状态、历史与后续结果联系起来。
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六、数据丰富以后，山谷开始变得不那么规整
经典景观最容易给人的印象，是细胞一路向下，在一个个岔路口作出二选一，最后进入各自的山谷。
现实却会给这幅画添上不那么整齐的线条。
2021年发表在《Cell》的一项研究，分析了153个分别取样的小鼠胚胎，覆盖约36小时的早期发育变化。研究者发现，许多谱系的形成呈现组合式的多向分化，难以用层层嵌套的二选一完整描述。[10]
这不是说发育毫无秩序，而是说，一幅容易理解的分叉图，可能把真实过程画得过于整齐。我们希望有清楚的岔路口，数据却未必总是愿意提供。
2026年8月，《PLOS Biology》又发表了一项神经发育研究。研究者以小鼠胚胎干细胞在体外形成的神经祖细胞为主要研究系统，把单细胞数据、动力系统模型和实验结合起来，分析Sonic Hedgehog信号的作用。他们发现，起初分开的路线，能够通过不同中间过程通向相同的命运；模型还成功预测了未用于拟合的动态信号条件下的细胞反应。[11]
不同路线可以通向相同结果，这使经典画面有了新的可能：有些沟谷会分开，也有些路线能够重新汇合。
而“成功预测”比“画得相像”更有分量。只要足够灵活，我们总能在已有数据周围画出一条看起来合理的路。模型真正接受考验的时刻，是它必须提前说明：改变信号以后，细胞会怎样反应，再让新的实验来检验。
景观本身也需要随条件变化。在动力系统模型中，外界信号可以使某种稳定状态消失，也可以改变细胞转向哪一种状态。研究者因而需要说明，条件怎样塑造可维持的状态，以及细胞怎样在这些状态之间转换。[6]
在发育中的组织里，细胞所处的条件还包括其他细胞提供的信号。细胞之间的交流，使发育成为彼此影响的过程。用景观的语言说，它们既在地形中移动，也参与塑造接下来面对的地形。[1]
这些研究因而支持了一种更具体的解释方式：在所研究的系统中，细胞具有相对稳定的状态，状态之间存在受条件影响的转换，而这些转换可以被建模、预测和检验。画上的高度与坡度有了数学含义，仍然不等于细胞里真的藏着一座小山。
七、小球也能重新上山吗？
如果成熟细胞位于景观下方，一个很自然的问题就是：它能回去吗？
2006年，山中伸弥与高桥和利报告，在特定培养条件下，引入四种调控因子，能够把小鼠成纤维细胞重编程为具有多能性特征的细胞。2007年，他们的团队又在人类成纤维细胞中实现了诱导多能干细胞的生成。[12][13]
这里的“多能”，说的是这些经过重编程的干细胞，重新获得了广泛的分化潜能：在适当条件下，它们可以进一步形成神经细胞、肌肉细胞、血细胞等，潜能覆盖构成人体的几乎所有细胞类型。但这并不意味着单个这样的细胞，能够独立发育成一个完整的人。
回到景观比喻，我们仿佛看到小球重新获得了进入其他山谷的机会。但这里的“回去”，不能简单理解为把原来的下山录像倒着播放。研究者引入调控因子，并配合特定的培养条件，改变细胞内部的调控关系，使它重新进入具有多能性的状态。[12][13]
实验建立的是一条能够实现这种转变的路径。它并不意味着细胞逐步倒走了自然分化的全部过程，也不能据此认定这些实验条件是唯一可行的条件，或已经完整还原了胚胎内形成和维持多能状态的环境。“怎样诱导细胞进入某种状态”与“怎样让它持续维持这种状态”，也是相关但不同的两个问题。
这使格登实验留下的那个问题，获得了新的推进。已经形成专门功能的细胞，仍可能保留在特定条件下被重新调用的潜能。它的细胞身份虽然已经确立，并且在日常条件下相当稳定，却仍可能在特定干预下发生改变。
对再生医学来说，这种理解带来了清楚的研究方向：怎样建立需要的细胞状态，怎样提高到达目标的比例，又怎样让它在后续环境中保持合适的功能？“看起来更像目标细胞”只是其中一项观察，我们还需要知道它实际上能做什么。
细胞命运可以被改变，意味着我们有机会学习如何干预；能够干预到什么程度，仍然要由具体实验回答。
八、一幅画改变的，可能是我们提问的方式
走到这里，再看沃丁顿的小球，我们已经很难把它理解为一条预先画好、只需走完的路线。
基因、调控网络、细胞状态、外界信号与发育历史，需要被放进同一个解释中。遗传信息使许多过程成为可能，具体的分子活动和相互作用，则让这些可能性在一定时间与空间里变成现实。
这里也有一个值得保留的思想问题：当我们问一个生命系统“是什么”时，究竟希望找到什么样的答案？
如果答案只是一份成分清单，我们会得到许多重要信息，却仍然可能不知道它怎样运转。列出一场演奏中使用的所有乐器，并不能让我们听见那首曲子。同样，辨认出参与发育的基因，也还需要继续理解它们之间的联系、作用顺序与反馈。
这并不是要用一个漂亮比喻替代分子机制。恰恰相反，一个好的比喻应当帮助我们提出更具体的问题：哪一种状态能够维持？改变什么条件会使它失稳？两种看似相同的细胞，未来是否真的相同？模型预测的路线，能否经得住追踪与干预实验？
“命运”这个词当然很容易引出人生联想。但细胞分化的证据，不能直接用来证明人能否改变自己，也不能替我们回答自由意志的问题。它提供的启发更有限，也更扎实：已经形成的结果，需要放回使它形成并得以维持的条件中理解；稳定与不可改变，是两个不同的问题。
沃丁顿的画能够流传这么久，或许就在于它给一个难以直接看见的过程，提供了可以开始讨论的形状。而现代研究对它最好的继承，是把其中的山谷、岔路和牵拉关系，逐渐变成能够被测量与质疑的问题。
一幅画的价值，可以是让我们终于看见一个问题。它更长久的生命，则来自后来的人愿意带着数据回来，擦掉几条线，再画上几条新的。
那颗小球仍在山坡上。现在，我们开始有办法弄清楚，它为什么会走向那里。
延伸阅读与参考材料
本文由Quanta报道引出选题，结合科学史资料与原始研究独立展开，并非原文翻译。以下列出原始研究、科学史资料与原画查看链接，供延伸阅读与核对。
Philip Ball. “How Does Life Unfold? A Landscape Metaphor Comes Into Its Own.” Quanta Magazine, 2026-10-09。选题来源与当代研究背景。
https://www.quantamagazine.org/how-does-life-unfold-a-landscape-metaphor-comes-into-its-own-20261009/C. H. Waddington. The Strategy of the Genes, 1957。表观遗传景观见图4（第29页）；从下方观察景观、以绳索和钉子呈现其牵拉关系的图见图5（第36页）。正文角标²对应本条。
查看原书数字版、原画与许可说明（Wellcome Collection）。该馆标注的数字版许可为CC BY-NC 4.0。本文仅提供原画的外部查看链接，不转载原画；封面与内文配图均为依据科学概念独立绘制的示意图。
历史背景另参见亚利桑那州立大学 Embryo Project Encyclopedia：Adam R. Navis, “Epigenetic Landscape,” 2007-10-30。J. B. Gurdon. “The developmental capacity of nuclei taken from intestinal epithelium cells of feeding tadpoles.” Journal of Embryology and Experimental Morphology, 1962;10:622–640。另参见2012年诺贝尔生理学或医学奖官方科学背景介绍。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13951335/
https://www.nobelprizemedicine.org/wp-content/uploads/2012/10/PR_2012_01.pdfC. H. Waddington. “The Epigenotype.” 原发表于1942年，重刊于 International Journal of Epidemiology, 2012;41(1):10–13。DOI: 10.1093/ije/dyr184。
https://academic.oup.com/ije/article-abstract/41/1/10/648029R. L. Davis, H. Weintraub, A. B. Lassar. “Expression of a single transfected cDNA converts fibroblasts to myoblasts.” Cell, 1987;51(6):987–1000。DOI: 10.1016/0092-8674(87)90585-X。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3690668/
MyoD调控肌肉基因及改变染色质状态的机制，另参见：A. N. Gerber et al. “Two domains of MyoD mediate transcriptional activation of genes in repressive chromatin: a mechanism for lineage determination in myogenesis.” Genes & Development, 1997;11(4):436–450。DOI: 10.1101/gad.11.4.436。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9042858/M. Sáez et al. “Statistically derived geometrical landscapes capture principles of decision-making dynamics during cell fate transitions.” Cell Systems, 2022;13(1):12–28.e3，2021-09-17在线发表。DOI: 10.1016/j.cels.2021.08.013。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34536382/
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8785827/N. Balaskas et al. “Gene regulatory logic for reading the Sonic Hedgehog signaling gradient in the vertebrate neural tube.” Cell, 2012;148(1–2):273–284。DOI: 10.1016/j.cell.2011.10.047。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22265416/C. Trapnell et al. “The dynamics and regulators of cell fate decisions are revealed by pseudotemporal ordering of single cells.” Nature Biotechnology, 2014;32:381–386。DOI: 10.1038/nbt.2859。
https://www.nature.com/articles/nbt.2859
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24658644/
关于拟时序方法的假设、起点选择与分析稳健性，另参见原始方法研究：K. Street et al. “Slingshot: cell lineage and pseudotime inference for single-cell transcriptomics.” BMC Genomics, 2018。DOI: 10.1186/s12864-018-4772-0。
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6007078/C. Weinreb et al. “Lineage tracing on transcriptional landscapes links state to fate during differentiation.” Science, 2020;367(6479):eaaw3381。DOI: 10.1126/science.aaw3381。
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31974159/M. Mittnenzweig et al. “A single-embryo, single-cell time-resolved model for mouse gastrulation.” Cell, 2021;184(11):2825–2842.e22。DOI: 10.1016/j.cell.2021.04.004。
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https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18035408/美国国家癌症研究所（NCI），“Hormone Therapy for Breast Cancer”；NCI SEER，“ESR1”。用于核对雌激素受体的转录调控作用，以及他莫昔芬等药物的作用机制与组织差异。
https://www.cancer.gov/types/breast/treatment/hormone-therapy
https://seer.cancer.gov/seertools/glossary/view/555a1f38e4b031c70bba8ea5/?q=%5EEDailyMed，“PIOGLITAZONE tablet”，处方说明书第12.1节（作用机制）。用于核对吡格列酮、PPARγ与胰岛素敏感性的关系。
https://www.dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=692e662a-3b31-42c3-a075-42abe44c74db美国国家医学图书馆，MedlinePlus Genetics，“TP53 gene”。用于核对p53在DNA损伤应答、细胞增殖控制及肿瘤中的作用。
https://medlineplus.gov/genetics/gene/tp53/
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