资料核查日期：2026年10月28日
上一篇《新药说“有效”，究竟证明了什么？》，我们从链霉素试验谈到肿瘤缩小、生存时间、独立评审和HR，梳理了研究观察什么、怎样判断，以及两组结果怎样比较。
我们也留下了一个问题：如果最终的结果要等很多年，患者能不能更早获得治疗？
今天，检测已经能够寻找骨髓中极少量的残留肿瘤细胞，或者血液里微弱的肿瘤DNA信号。这些进步，正在改变临床研究。不过，较早测到一个变化，距离确认患者真正获益，仍然需要证据。
这一篇，我们继续沿着这条线，看看研究怎样在时间、不确定性和患者承受的代价之间作判断。
一、为什么可以先批准，再继续验证？
1992年，FDA建立加速批准相关法规，允许用于严重疾病、满足尚未满足的医疗需求的部分药物，依据合理可能预测临床获益的替代终点等证据，更早获批上市。同时，上市后仍然需要继续完成研究，验证预期的临床获益。[1]
所谓替代终点，是用一种可以较早测量的变化，帮助预测患者以后可能得到的好处。它需要科学依据：疾病机制、既往随访和临床试验等证据，都可以帮助判断，这个指标为什么可能预测临床获益。FDA还要结合具体疾病、人群和治疗背景，评估它是否适用于这项研究。[2]
我们此前的文章《尿蛋白降下来了，肾脏就受到保护了吗？》，讨论的就是这个问题。
在IgA肾病中，尿蛋白下降可以直接测量。已有随访研究和随机试验的综合分析，支持它作为一种合理可能预测长期肾脏获益的替代终点。但具体到一种药物，尿蛋白下降能否转化为肾功能下降得更慢，仍需后续研究验证。[3]
如果后续研究未能证实预期获益，或者获益不足以抵偿风险，FDA可以启动撤回相应适应证批准等程序。加速批准提供了较早的治疗机会，也留下了需要继续回答的问题。[1]
二、把患者的生活也纳入证据
上篇提到，CT显示病灶稳定时，患者仍可能因为治疗而持续恶心、乏力。这些体验不能靠影像替患者回答。
患者关心的，还有能否吃饭、睡觉、工作，能否陪家人出门，以及治疗带来了多少不适、监测和就医负担。
2024年，FDA发布癌症临床试验核心患者报告结局的最终指南，建议系统收集疾病相关症状、有症状的不良事件、副作用的总体影响，以及身体功能和日常角色功能等信息。[4]
例如，一位患者原来能独自买菜、做饭，用药后需要家人接送和照料。即使肿瘤指标改善，这些变化仍应被记录，放进获益与风险的判断。
收集问卷也有方法要求：工具是否合适，什么时候询问，病情较重的人是否更容易漏填，都会影响结果。我们需要知道，留下答案的人，是否能够代表原本应该被观察的患者。
三、患者停药、换药以后，我们还在问同一个问题吗？
我们先只看一位具体患者。假设一项肺癌研究比较新药和标准治疗，观察患者能活多久。这位患者最初被随机分到对照组，接受标准治疗。后来病情进展，他停掉原来的治疗，换用了研究中的这款新药。
围绕他的经历，我们可以提出两个不同的问题。
第一个问题：从最初选择治疗开始，实际走下来的结果怎样？
这位患者既然已经换药，研究者就继续随访，记录他换药以后能活多久。最后比较两组结果时，仍把他放在最初的对照组，而不是因为他后来用了新药，就把他转入新药组。
这种问法并不要求患者一直使用原来的药，而是把实际发生的停药、换药也包括在结果里。它想知道的是：从最初选择新药或标准治疗开始，经历了后续的治疗变化，两组患者最终的生存结果有什么差别？
第二个问题：假如这位患者当时没有换用新药，结果会怎样？
这里仍然关心这位患者，只是想知道：如果他在病情进展后没有换用这款新药，而是接受不含它的后续常规治疗，之后会怎样？把这个问题扩展到研究中的对照组，就是：假如对照组患者都没有换用这款新药，两组的生存结果又会相差多少？
但他实际已经换了药，我们无法让同一个人重新经历一次“没有换药”的过程，也就不能直接观察到他在另一条治疗路径下的结果。
那么，删掉换药的人，只看剩下没换药的人，可以吗？
不能用这种简单的办法来回答第二个问题。剩下的人可能正是病情控制较好、不需要换药的人。他们的结果，不能直接代表这位已经进展、需要换药的患者，如果没有换药会怎样。能否换药还可能与身体状况、治疗机会等因素有关。删掉换药者，就可能改变两组患者的构成，破坏随机分组原本建立的可比性，让疗效估计发生偏差。
这并不意味着第二个问题不能研究。研究者仍可以利用患者换药前后的病情、治疗和随访资料，依据预先规定的方法与明确假设，估计“没有换用新药”这一情景下的组间治疗效果。但这种估计不能被当作直接观察到的事实，也不能准确还原每位患者另一种人生的结果；还需要检验：如果换一组合理假设，结论是否依然成立。[5]
2019年完成的ICH E9(R1)指南强调的，正是先说清楚要回答哪一个治疗问题，再安排数据收集和分析。把实际发生的换药包括在内，与估计假如没有换药会怎样，回答的是不同问题，不能混为一谈。[5]
四、没有看出差别，并不等于已经排除了风险
假设一项抗癌药试验，两组各有200名患者。目前只随访三个月，对照组有3人死亡，新药组有4人死亡。看到新药组多死了一个人，能不能说它增加了死亡风险？仅凭这些数字，还不能。
即使两种治疗的真实效果相同，两组的死亡人数也不太可能每一次都刚好一样。患者病情的差异、死亡发生时间的先后，以及随机波动，都可能造成眼前的一两例差别。多出的一例需要被认真记录，并结合死因、发生时间和其他安全性资料调查，但不能直接归因于新药。
反过来也一样。如果对照组有3人死亡，新药组只有1人死亡，也不能因此断言新药一定更安全，或者能够延长生命。总共只有几例死亡，眼前的差别可能还不稳定；一些治疗相关的损害，也可能在更晚的时候才显现。因此，统计分析“没有发现显著差异”，既不等于两种治疗完全相同，也不等于已经排除了生存损害。
那么，需要随访几个月，才算信息足够？没有一个适用于所有癌症的统一月数。对于进展很快的晚期疾病，较短时间内就可能积累较多死亡事件；对于术后复发风险较低、患者生存较长的疾病，可能需要多年观察。三个月并非在任何研究中都毫无价值，但在这个只有几例死亡的例子里，信息显然还很有限。延长随访也不是唯一办法：入组人数、累计死亡事件、随访是否完整，以及是否观察到可能出现延迟损害的时期，都影响判断。
关键是，这些数据能把不确定性缩小到什么程度。研究不只给出一个风险估计，还会给出一个表示估计精确程度的范围，通常称为置信区间。事件很少时，这个范围往往很宽：数据可能同时容许“新药有好处”和“新药有相当程度的损害”这两种解释。此时，没有看出差别，主要说明我们还不能把它们分清。
再举一个独立的教学例子。假设研究事先要判断：新药会不会使两年内的死亡比例增加5个百分点，也就是每100名患者多约5人死亡。这个数字仅用于说明判断方法，不是癌症药物通用的安全界限。若两组观察到的死亡比例接近，但置信区间的上限仍允许增加8个百分点，就还不能排除研究所关心的那种损害；若按预先规定的方法分析，上限已经低于5个百分点，才有依据说，在规定的统计不确定性范围内，数据排除了这样大幅度的死亡比例增加。这仍不代表完全没有风险，也没有排除更小幅度的增加或两年以后的影响。
因此，“足够的信息”应当围绕一个事先明确的问题来安排：要识别或排除多大程度的生存损害，需要多少患者、多少死亡事件、多长随访，以及多精确的估计？这些标准要结合疾病、治疗背景和预期获益制定，不能看到结果以后再挑选。若试验规模不足，即使结束随访，也可能仍然无法排除重要风险；若中途出现令人担忧的安全信号，也不能以“还没到计划的分析时间”为由等待。[6]
FDA于2025年发布的OS评估指南草案，专门讨论了OS不是主要终点时，怎样预先安排生存安全性评估，包括所需信息量和估计精度。截至本节本轮核查日，该文件仍为草案。[6]
治疗让病情在更长时间内得到控制，是一项重要结果。比如，患者接受治疗后，肿瘤缩小或保持稳定，经过一段时间才重新长大，或者出现新的转移病灶。与对照治疗相比，新药如果能让患者更晚达到研究规定的疾病进展标准，就说明它延长了这段控制病情的时间。这里并不要求肿瘤一直缓慢生长，也可能是它先缩小、稳定了较长时间，后来才再次进展。
那么，后来又进展了，前面的治疗是不是就失去了意义？并不是。对于一些目前难以治愈的癌症，治疗的重要目标之一，就是让病情尽可能长时间地得到控制。举个简化的例子：两种治疗最终都未能阻止疾病进展，但一种能把病情控制约半年，另一种能控制约一年。虽然最后都发生了进展，患者经历的过程并不相同，后者多出了一段病情尚未进展的时间。后来发生的进展，不会把之前这段时间抹去。
不过，这段时间给患者带来多大价值，还要看他们怎样度过。如果病情控制的同时，疼痛减轻、日常活动得以维持，或者能够更晚开始下一种负担较重的治疗，这些都可能是切实的好处。但如果患者一直承受严重副作用，即使影像上的进展推迟了，整体获益也可能有限。症状、生活质量和下一次治疗的时间，需要相应资料来证明，不能仅凭“延缓进展”就认定它们都改善了。
因此，值得区分的是：治疗是否延长了病情受控的时间，这段时间过得怎样，以及患者最终是否活得更久。延缓进展可以有价值，但不能直接把多出的病情控制时间，换算成同样长度的生命延长。
如果研究报告的是无进展生存期，还要同时考虑死亡：只有既未达到疾病进展标准、也没有死亡的时间，才计入这段“无进展生存”的时间。即使这一指标改善，是否能够延长总生存、是否存在其他治疗相关损害，仍需要结合后续证据判断。
因此，能作出的安全性结论应具体到：在什么人群、观察了多久、排除了多大程度的风险，而不是笼统地写成“已经证明安全”。
五、入组条件，应该严格一点还是宽一些？
研究中的患者，还需要尽量接近未来真正会用药的人。
假设一项肺癌试验只招收身体状况较好、还能完成大部分日常活动的患者。那么，对于同样患肺癌、虽然能自理，但已经无法工作、活动明显减少的人，疗效和副作用是否相同，就缺少直接证据。
如果药物处在早期探索阶段，安全性和合适剂量尚不清楚，有科学依据地限制入组，可以帮助控制风险。但随着安全资料积累，尤其进入后期验证疗效的试验，应重新评估这些限制。
适当放宽条件，可以让更多患者参加，也可能加快招募，让结果更接近未来实际用药人群。代价是部分患者可能更难耐受治疗、完成随访，需要提前安排监测、随访支持和不同人群的分析。必要时，可以预先设置专门的研究队列，逐步积累资料。[7]
所以，入组范围需要随着证据调整。在安全和研究目的允许的范围内，尽量纳入未来可能接受治疗的人，不必一律等到上市后才研究这些人群。
FDA在2026年7月发布的相关最终指南，也建议根据已有安全性证据调整体能状态入组范围，让后期试验更接近预期使用人群。[7]
这里还要分清：扩大研究入组范围，不自动等于扩大适应证。在同一种肺癌中补充体能较弱患者的数据，可能完善用药人群、安全性或剂量信息；如果要扩大原先获批的疾病、治疗阶段或人群范围，则需要相应证据和监管审评。具体是否改变适应证，要看原来的批准范围。[8]
六、骨髓里找不到残留细胞，为什么值得关注？
更敏感的检测，正在让研究看到以前难以分辨的变化。
多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性疾病，肿瘤细胞常存在于骨髓中。治疗后，即使达到常规标准下的完全缓解，仍可能有少量肿瘤细胞残留。这些细胞可能成为以后疾病再次发展的来源。[9]
举个假设的例子：两位患者都达到了完全缓解。进一步做更敏感的骨髓检测，一位仍能检出残留肿瘤细胞；另一位使用能够在十万个正常细胞中识别一个肿瘤细胞的检测方法，仍未检出残留。后者就可以按相应标准，判为微小残留病灶阴性，简称MRD阴性。[9]
常规检查结果看起来相近，但两人的缓解深度不同。
既往研究发现，达到MRD阴性的患者，整体上往往有更长的无进展生存期。随机试验的综合分析还发现，治疗对MRD阴性率的改善，与它对无进展生存期的改善存在联系。这让MRD有可能作为较早的信号，帮助预测后续疾病控制。[10]
随着更多患者能够达到常规缓解，更敏感的评估也有助于分辨治疗差异。FDA在2026年1月发布的指南草案中，讨论了在规定人群和研究条件下，使用研究中达到完全缓解并且骨髓MRD阴性的患者比例，支持加速批准。截至本稿核查日，该文件仍是草案，也不是对所有骨髓瘤治疗场景的一概认可。[9]
阴性仍然有取样和检测能力的边界，不能等同于治愈。后续进展、生存和安全性，还需要继续观察。其他疾病也会研究和使用MRD，但必须分别验证检测结果与患者结局之间的关系。[9,11]
七、血液中的肿瘤DNA，又能告诉我们什么？
骨髓检测之外，另一条受到关注的路径，是血液中的DNA。
细胞会向血液中释放DNA碎片，构成血液中的游离DNA，简称cfDNA。其中来自肿瘤的那一部分，叫循环肿瘤DNA，简称ctDNA。正常细胞也会贡献游离DNA，因此不能把血液中游离DNA总量，直接当作肿瘤数量。[12,13]
这也说明，MRD与ctDNA并不是两个互相竞争的名称：MRD描述残留疾病，ctDNA可以是寻找分子层面残留疾病的一种工具。骨髓瘤常用骨髓检测；某些实体瘤则可以研究血液中的肿瘤DNA信号。
举个假设的例子：一位结肠癌患者接受手术后，影像暂时没有发现复发。如果血液里仍能找到与原肿瘤相符的DNA特征，就可能提示体内存在影像尚未显示的残留疾病，帮助研究者识别复发风险较高的人群。未检出时，也要考虑肿瘤释放DNA多少、取样时机和检测灵敏度等因素。[13]
它进入临床试验，可以承担不同任务：筛选更可能需要治疗的人，观察治疗后信号怎样变化，或者研究“信号下降、清除”能否预测长期结局。每一种用途，都需要相应的验证，不能互相替代。[14]
一个已经发生的实例，能把区别讲得更清楚。
2026年5月15日，FDA批准阿替利珠单抗及其皮下制剂，用于特定成人肌层浸润性膀胱癌患者的术后辅助治疗：这些患者接受膀胱切除术后，经FDA授权检测发现ctDNA分子残留病灶。FDA同时批准了用于筛选这类患者的Signatera CDx伴随诊断。[15]
支持批准的IMvigor011试验，把符合条件且ctDNA阳性的患者随机分到治疗组或安慰剂组，主要观察的是无病生存，也就是到复发或死亡的时间，并进一步观察总生存。研究报告了这两方面的获益。[15,16]
在这个例子里，ctDNA帮助确定研究谁；证明治疗价值的，仍然包括患者后续是否复发、能活多久。不能把“用ctDNA筛选患者”，直接当成“只凭ctDNA转阴就证明治疗有效”。
研究还在探索把DNA突变、甲基化等化学标记，以及DNA碎片的长度和断裂特征结合起来，尝试识别更微弱的肿瘤信号。检测方法越精细，也越需要确认它能否稳定、准确地识别目标，以及这些信号在具体癌种和治疗中代表什么。[14]
FDA的2024年相关最终指南已讨论ctDNA在早期实体瘤药物研发中的多种用途，并指出，将ctDNA变化作为较早的疗效终点，需要继续积累随机试验和长期结局证据。[14]
因此，新工具能让我们更早看见变化，也把证据问题推进了一步：找到更高风险的人以后，依据这个信号采取的治疗，能不能切实改善他们的结局？
回到患者真正关心的事
这两篇文章，从1948年的随机对照试验，一直谈到今天的残留病灶和循环肿瘤DNA。不同工具解决了不同难题，也各有边界。
再看到“临床试验成功”，我们可以继续追问：研究中的人接近以后用药的人吗？它证明的是指标变化、延缓进展、延长生命，还是日常生活改善？获益有多大、能维持多久，患者又承担了什么？
较早的信号需要后续验证，患者的感受需要被系统记录，研究设计中的选择也需要在看到结果之前说清楚。
临床试验怎样设计，关系到哪些获益能够被看见、哪些代价得到记录，以及医生和患者以后能依据什么作决定。
结论之外，还有值得继续追问的问题。
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本文用于医学与科学知识讨论，不替代个体诊疗建议。
主要来源
- FDA. Accelerated Approval。1992年背景、上市后验证、相应批准撤回或适应证调整。
- FDA. Surrogate Endpoint Resources for Drug and Biologic Development。
- Thompson et al. Proteinuria Reduction as a Surrogate End Point in Trials of IgA Nephropathy, CJASN, 2019。
- FDA. Core Patient-Reported Outcomes in Cancer Clinical Trials, 2024年最终指南。
- ICH. E9(R1): Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials, 2019年最终版本。
- FDA. Approaches to Assessment of Overall Survival in Oncology Clinical Trials, 2025年8月草案。
- FDA. Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Performance Status, 2026年7月最终指南；Enhancing Participation in Clinical Trials, 2025年最终指南。
- FDA. Frequently Asked Questions about Labeling for Prescription Medicines。
- FDA. Minimal Residual Disease and Complete Response in Multiple Myeloma: Use as Endpoints to Support Accelerated Approval, 2026年1月草案；文件状态页面。
- Landgren et al. EVIDENCE meta-analysis, Blood, 2024。区分患者层面预后关联与试验层面治疗效应关联。
- FDA. Hematologic Malignancies: Regulatory Considerations for Use of Minimal Residual Disease, 2020年最终指南。
- NCI. Circulating tumor DNA。
- FDA. Integrative liquid biopsy approaches to capture minimal residual disease。用于cfDNA/ctDNA区分、检测性能和残留疾病研究背景，不把研究项目当作已经完成的临床验证。
- FDA. Use of Circulating Tumor DNA for Curative-Intent Solid Tumor Drug Development, 2024年11月最终指南。特别核对患者筛选、药物活性信号、较早终点及随机试验验证的不同角色；甲基化、片段组学见检测方法部分。
- FDA. 2026年5月15日膀胱癌术后ctDNA人群的阿替利珠单抗批准公告。
- Powles et al. ctDNA-Guided Adjuvant Atezolizumab in Muscle-Invasive Bladder Cancer, NEJM。IMvigor011原始研究。