資料核查日期：2026年10月28日
上一篇《新藥說“有效”，究竟證明了什麼？》，我們從鏈黴素試驗談到腫瘤縮小、生存時間、獨立評審和HR，梳理了研究觀察什麼、怎樣判斷，以及兩組結果怎樣比較。
我們也留下了一個問題：如果最終的結果要等很多年，患者能不能更早獲得治療？
今天，檢測已經能夠尋找骨髓中極少量的殘留腫瘤細胞，或者血液裡微弱的腫瘤DNA信號。這些進步，正在改變臨床研究。不過，較早測到一個變化，距離確認患者真正獲益，仍然需要證據。
這一篇，我們繼續沿著這條線，看看研究怎樣在時間、不確定性和患者承受的代價之間作判斷。
一、為什麼可以先批准，再繼續驗證？
1992年，FDA建立加速批准相關法規，允許用於嚴重疾病、滿足尚未滿足的醫療需求的部分藥物，依據合理可能預測臨床獲益的替代終點等證據，更早獲批上市。同時，上市後仍然需要繼續完成研究，驗證預期的臨床獲益。[1]
所謂替代終點，是用一種可以較早測量的變化，幫助預測患者以後可能得到的好處。它需要科學依據：疾病機制、既往隨訪和臨床試驗等證據，都可以幫助判斷，這個指標為什麼可能預測臨床獲益。FDA還要結合具體疾病、人群和治療背景，評估它是否適用於這項研究。[2]
我們此前的文章《尿蛋白降下來了，腎臟就受到保護了嗎？》，討論的就是這個問題。
在IgA腎病中，尿蛋白下降可以直接測量。已有隨訪研究和隨機試驗的綜合分析，支持它作為一種合理可能預測長期腎臟獲益的替代終點。但具體到一種藥物，尿蛋白下降能否轉化為腎功能下降得更慢，仍需後續研究驗證。[3]
如果後續研究未能證實預期獲益，或者獲益不足以抵償風險，FDA可以啟動撤回相應適應證批准等程序。加速批准提供了較早的治療機會，也留下了需要繼續回答的問題。[1]
二、把患者的生活也納入證據
上篇提到，CT顯示病灶穩定時，患者仍可能因為治療而持續噁心、乏力。這些體驗不能靠影像替患者回答。
患者關心的，還有能否吃飯、睡覺、工作，能否陪家人出門，以及治療帶來了多少不適、監測和就醫負擔。
2024年，FDA發佈癌症臨床試驗核心患者報告結局的最終指南，建議系統收集疾病相關症狀、有症狀的不良事件、副作用的總體影響，以及身體功能和日常角色功能等信息。[4]
例如，一位患者原來能獨自買菜、做飯，用藥後需要家人接送和照料。即使腫瘤指標改善，這些變化仍應被記錄，放進獲益與風險的判斷。
收集問卷也有方法要求：工具是否合適，什麼時候詢問，病情較重的人是否更容易漏填，都會影響結果。我們需要知道，留下答案的人，是否能夠代表原本應該被觀察的患者。
三、患者停藥、換藥以後，我們還在問同一個問題嗎？
我們先只看一位具體患者。假設一項肺癌研究比較新藥和標準治療，觀察患者能活多久。這位患者最初被隨機分到對照組，接受標準治療。後來病情進展，他停掉原來的治療，換用了研究中的這款新藥。
圍繞他的經歷，我們可以提出兩個不同的問題。
第一個問題：從最初選擇治療開始，實際走下來的結果怎樣？
這位患者既然已經換藥，研究者就繼續隨訪，記錄他換藥以後能活多久。最後比較兩組結果時，仍把他放在最初的對照組，而不是因為他後來用了新藥，就把他轉入新藥組。
這種問法並不要求患者一直使用原來的藥，而是把實際發生的停藥、換藥也包括在結果裡。它想知道的是：從最初選擇新藥或標準治療開始，經歷了後續的治療變化，兩組患者最終的生存結果有什麼差別？
第二個問題：假如這位患者當時沒有換用新藥，結果會怎樣？
這裡仍然關心這位患者，只是想知道：如果他在病情進展後沒有換用這款新藥，而是接受不含它的後續常規治療，之後會怎樣？把這個問題擴展到研究中的對照組，就是：假如對照組患者都沒有換用這款新藥，兩組的生存結果又會相差多少？
但他實際已經換了藥，我們無法讓同一個人重新經歷一次“沒有換藥”的過程，也就不能直接觀察到他在另一條治療路徑下的結果。
那麼，刪掉換藥的人，只看剩下沒換藥的人，可以嗎？
不能用這種簡單的辦法來回答第二個問題。剩下的人可能正是病情控制較好、不需要換藥的人。他們的結果，不能直接代表這位已經進展、需要換藥的患者，如果沒有換藥會怎樣。能否換藥還可能與身體狀況、治療機會等因素有關。刪掉換藥者，就可能改變兩組患者的構成，破壞隨機分組原本建立的可比性，讓療效估計發生偏差。
這並不意味著第二個問題不能研究。研究者仍可以利用患者換藥前後的病情、治療和隨訪資料，依據預先規定的方法與明確假設，估計“沒有換用新藥”這一情景下的組間治療效果。但這種估計不能被當作直接觀察到的事實，也不能準確還原每位患者另一種人生的結果；還需要檢驗：如果換一組合理假設，結論是否依然成立。[5]
2019年完成的ICH E9(R1)指南強調的，正是先說清楚要回答哪一個治療問題，再安排數據收集和分析。把實際發生的換藥包括在內，與估計假如沒有換藥會怎樣，回答的是不同問題，不能混為一談。[5]
四、沒有看出差別，並不等於已經排除了風險
假設一項抗癌藥試驗，兩組各有200名患者。目前只隨訪三個月，對照組有3人死亡，新藥組有4人死亡。看到新藥組多死了一個人，能不能說它增加了死亡風險？僅憑這些數字，還不能。
即使兩種治療的真實效果相同，兩組的死亡人數也不太可能每一次都剛好一樣。患者病情的差異、死亡發生時間的先後，以及隨機波動，都可能造成眼前的一兩例差別。多出的一例需要被認真記錄，並結合死因、發生時間和其他安全性資料調查，但不能直接歸因於新藥。
反過來也一樣。如果對照組有3人死亡，新藥組只有1人死亡，也不能因此斷言新藥一定更安全，或者能夠延長生命。總共只有幾例死亡，眼前的差別可能還不穩定；一些治療相關的損害，也可能在更晚的時候才顯現。因此，統計分析“沒有發現顯著差異”，既不等於兩種治療完全相同，也不等於已經排除了生存損害。
那麼，需要隨訪幾個月，才算信息足夠？沒有一個適用於所有癌症的統一月數。對於進展很快的晚期疾病，較短時間內就可能積累較多死亡事件；對於術後復發風險較低、患者生存較長的疾病，可能需要多年觀察。三個月並非在任何研究中都毫無價值，但在這個只有幾例死亡的例子裡，信息顯然還很有限。延長隨訪也不是唯一辦法：入組人數、累計死亡事件、隨訪是否完整，以及是否觀察到可能出現延遲損害的時期，都影響判斷。
關鍵是，這些數據能把不確定性縮小到什麼程度。研究不只給出一個風險估計，還會給出一個表示估計精確程度的範圍，通常稱為置信區間。事件很少時，這個範圍往往很寬：數據可能同時容許“新藥有好處”和“新藥有相當程度的損害”這兩種解釋。此時，沒有看出差別，主要說明我們還不能把它們分清。
再舉一個獨立的教學例子。假設研究事先要判斷：新藥會不會使兩年內的死亡比例增加5個百分點，也就是每100名患者多約5人死亡。這個數字僅用於說明判斷方法，不是癌症藥物通用的安全界限。若兩組觀察到的死亡比例接近，但置信區間的上限仍允許增加8個百分點，就還不能排除研究所關心的那種損害；若按預先規定的方法分析，上限已經低於5個百分點，才有依據說，在規定的統計不確定性範圍內，數據排除了這樣大幅度的死亡比例增加。這仍不代表完全沒有風險，也沒有排除更小幅度的增加或兩年以後的影響。
因此，“足夠的信息”應當圍繞一個事先明確的問題來安排：要識別或排除多大程度的生存損害，需要多少患者、多少死亡事件、多長隨訪，以及多精確的估計？這些標準要結合疾病、治療背景和預期獲益制定，不能看到結果以後再挑選。若試驗規模不足，即使結束隨訪，也可能仍然無法排除重要風險；若中途出現令人擔憂的安全信號，也不能以“還沒到計劃的分析時間”為由等待。[6]
FDA於2025年發佈的OS評估指南草案，專門討論了OS不是主要終點時，怎樣預先安排生存安全性評估，包括所需信息量和估計精度。截至本節本輪核查日，該文件仍為草案。[6]
治療讓病情在更長時間內得到控制，是一項重要結果。比如，患者接受治療後，腫瘤縮小或保持穩定，經過一段時間才重新長大，或者出現新的轉移病灶。與對照治療相比，新藥如果能讓患者更晚達到研究規定的疾病進展標準，就說明它延長了這段控制病情的時間。這裡並不要求腫瘤一直緩慢生長，也可能是它先縮小、穩定了較長時間，後來才再次進展。
那麼，後來又進展了，前面的治療是不是就失去了意義？並不是。對於一些目前難以治癒的癌症，治療的重要目標之一，就是讓病情儘可能長時間地得到控制。舉個簡化的例子：兩種治療最終都未能阻止疾病進展，但一種能把病情控制約半年，另一種能控制約一年。雖然最後都發生了進展，患者經歷的過程並不相同，後者多出了一段病情尚未進展的時間。後來發生的進展，不會把之前這段時間抹去。
不過，這段時間給患者帶來多大價值，還要看他們怎樣度過。如果病情控制的同時，疼痛減輕、日常活動得以維持，或者能夠更晚開始下一種負擔較重的治療，這些都可能是切實的好處。但如果患者一直承受嚴重副作用，即使影像上的進展推遲了，整體獲益也可能有限。症狀、生活質量和下一次治療的時間，需要相應資料來證明，不能僅憑“延緩進展”就認定它們都改善了。
因此，值得區分的是：治療是否延長了病情受控的時間，這段時間過得怎樣，以及患者最終是否活得更久。延緩進展可以有價值，但不能直接把多出的病情控制時間，換算成同樣長度的生命延長。
如果研究報告的是無進展生存期，還要同時考慮死亡：只有既未達到疾病進展標準、也沒有死亡的時間，才計入這段“無進展生存”的時間。即使這一指標改善，是否能夠延長總生存、是否存在其他治療相關損害，仍需要結合後續證據判斷。
因此，能作出的安全性結論應具體到：在什麼人群、觀察了多久、排除了多大程度的風險，而不是籠統地寫成“已經證明安全”。
五、入組條件，應該嚴格一點還是寬一些？
研究中的患者，還需要儘量接近未來真正會用藥的人。
假設一項肺癌試驗只招收身體狀況較好、還能完成大部分日常活動的患者。那麼，對於同樣患肺癌、雖然能自理，但已經無法工作、活動明顯減少的人，療效和副作用是否相同，就缺少直接證據。
如果藥物處在早期探索階段，安全性和合適劑量尚不清楚，有科學依據地限制入組，可以幫助控制風險。但隨著安全資料積累，尤其進入後期驗證療效的試驗，應重新評估這些限制。
適當放寬條件，可以讓更多患者參加，也可能加快招募，讓結果更接近未來實際用藥人群。代價是部分患者可能更難耐受治療、完成隨訪，需要提前安排監測、隨訪支持和不同人群的分析。必要時，可以預先設置專門的研究隊列，逐步積累資料。[7]
所以，入組範圍需要隨著證據調整。在安全和研究目的允許的範圍內，儘量納入未來可能接受治療的人，不必一律等到上市後才研究這些人群。
FDA在2026年7月發佈的相關最終指南，也建議根據已有安全性證據調整體能狀態入組範圍，讓後期試驗更接近預期使用人群。[7]
這裡還要分清：擴大研究入組範圍，不自動等於擴大適應證。在同一種肺癌中補充體能較弱患者的數據，可能完善用藥人群、安全性或劑量信息；如果要擴大原先獲批的疾病、治療階段或人群範圍，則需要相應證據和監管審評。具體是否改變適應證，要看原來的批准範圍。[8]
六、骨髓裡找不到殘留細胞，為什麼值得關注？
更敏感的檢測，正在讓研究看到以前難以分辨的變化。
多發性骨髓瘤是一種漿細胞惡性疾病，腫瘤細胞常存在於骨髓中。治療後，即使達到常規標準下的完全緩解，仍可能有少量腫瘤細胞殘留。這些細胞可能成為以後疾病再次發展的來源。[9]
舉個假設的例子：兩位患者都達到了完全緩解。進一步做更敏感的骨髓檢測，一位仍能檢出殘留腫瘤細胞；另一位使用能夠在十萬個正常細胞中識別一個腫瘤細胞的檢測方法，仍未檢出殘留。後者就可以按相應標準，判為微小殘留病灶陰性，簡稱MRD陰性。[9]
常規檢查結果看起來相近，但兩人的緩解深度不同。
既往研究發現，達到MRD陰性的患者，整體上往往有更長的無進展生存期。隨機試驗的綜合分析還發現，治療對MRD陰性率的改善，與它對無進展生存期的改善存在聯繫。這讓MRD有可能作為較早的信號，幫助預測後續疾病控制。[10]
隨著更多患者能夠達到常規緩解，更敏感的評估也有助於分辨治療差異。FDA在2026年1月發佈的指南草案中，討論了在規定人群和研究條件下，使用研究中達到完全緩解並且骨髓MRD陰性的患者比例，支持加速批准。截至本稿核查日，該文件仍是草案，也不是對所有骨髓瘤治療場景的一概認可。[9]
陰性仍然有取樣和檢測能力的邊界，不能等同於治癒。後續進展、生存和安全性，還需要繼續觀察。其他疾病也會研究和使用MRD，但必須分別驗證檢測結果與患者結局之間的關係。[9,11]
七、血液中的腫瘤DNA，又能告訴我們什麼？
骨髓檢測之外，另一條受到關注的路徑，是血液中的DNA。
細胞會向血液中釋放DNA碎片，構成血液中的游離DNA，簡稱cfDNA。其中來自腫瘤的那一部分，叫循環腫瘤DNA，簡稱ctDNA。正常細胞也會貢獻游離DNA，因此不能把血液中游離DNA總量，直接當作腫瘤數量。[12,13]
這也說明，MRD與ctDNA並不是兩個互相競爭的名稱：MRD描述殘留疾病，ctDNA可以是尋找分子層面殘留疾病的一種工具。骨髓瘤常用骨髓檢測；某些實體瘤則可以研究血液中的腫瘤DNA信號。
舉個假設的例子：一位結腸癌患者接受手術後，影像暫時沒有發現復發。如果血液裡仍能找到與原腫瘤相符的DNA特徵，就可能提示體內存在影像尚未顯示的殘留疾病，幫助研究者識別復發風險較高的人群。未檢出時，也要考慮腫瘤釋放DNA多少、取樣時機和檢測靈敏度等因素。[13]
它進入臨床試驗，可以承擔不同任務：篩選更可能需要治療的人，觀察治療後信號怎樣變化，或者研究“信號下降、清除”能否預測長期結局。每一種用途，都需要相應的驗證，不能互相替代。[14]
一個已經發生的實例，能把區別講得更清楚。
2026年5月15日，FDA批准阿替利珠單抗及其皮下製劑，用於特定成人肌層浸潤性膀胱癌患者的術後輔助治療：這些患者接受膀胱切除術後，經FDA授權檢測發現ctDNA分子殘留病灶。FDA同時批准了用於篩選這類患者的Signatera CDx伴隨診斷。[15]
支持批准的IMvigor011試驗，把符合條件且ctDNA陽性的患者隨機分到治療組或安慰劑組，主要觀察的是無病生存，也就是到復發或死亡的時間，並進一步觀察總生存。研究報告了這兩方面的獲益。[15,16]
在這個例子裡，ctDNA幫助確定研究誰；證明治療價值的，仍然包括患者後續是否復發、能活多久。不能把“用ctDNA篩選患者”，直接當成“只憑ctDNA轉陰就證明治療有效”。
研究還在探索把DNA突變、甲基化等化學標記，以及DNA碎片的長度和斷裂特徵結合起來，嘗試識別更微弱的腫瘤信號。檢測方法越精細，也越需要確認它能否穩定、準確地識別目標，以及這些信號在具體癌種和治療中代表什麼。[14]
FDA的2024年相關最終指南已討論ctDNA在早期實體瘤藥物研發中的多種用途，並指出，將ctDNA變化作為較早的療效終點，需要繼續積累隨機試驗和長期結局證據。[14]
因此，新工具能讓我們更早看見變化，也把證據問題推進了一步：找到更高風險的人以後，依據這個信號採取的治療，能不能切實改善他們的結局？
回到患者真正關心的事
這兩篇文章，從1948年的隨機對照試驗，一直談到今天的殘留病灶和循環腫瘤DNA。不同工具解決了不同難題，也各有邊界。
再看到“臨床試驗成功”，我們可以繼續追問：研究中的人接近以後用藥的人嗎？它證明的是指標變化、延緩進展、延長生命，還是日常生活改善？獲益有多大、能維持多久，患者又承擔了什麼？
較早的信號需要後續驗證，患者的感受需要被系統記錄，研究設計中的選擇也需要在看到結果之前說清楚。
臨床試驗怎樣設計，關係到哪些獲益能夠被看見、哪些代價得到記錄，以及醫生和患者以後能依據什麼作決定。
結論之外，還有值得繼續追問的問題。
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本文用於醫學與科學知識討論，不替代個體診療建議。
主要來源
- FDA. Accelerated Approval。1992年背景、上市後驗證、相應批准撤回或適應證調整。
- FDA. Surrogate Endpoint Resources for Drug and Biologic Development。
- Thompson et al. Proteinuria Reduction as a Surrogate End Point in Trials of IgA Nephropathy, CJASN, 2019。
- FDA. Core Patient-Reported Outcomes in Cancer Clinical Trials, 2024年最終指南。
- ICH. E9(R1): Estimands and Sensitivity Analysis in Clinical Trials, 2019年最終版本。
- FDA. Approaches to Assessment of Overall Survival in Oncology Clinical Trials, 2025年8月草案。
- FDA. Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Performance Status, 2026年7月最終指南；Enhancing Participation in Clinical Trials, 2025年最終指南。
- FDA. Frequently Asked Questions about Labeling for Prescription Medicines。
- FDA. Minimal Residual Disease and Complete Response in Multiple Myeloma: Use as Endpoints to Support Accelerated Approval, 2026年1月草案；文件狀態頁面。
- Landgren et al. EVIDENCE meta-analysis, Blood, 2024。區分患者層面預後關聯與試驗層面治療效應關聯。
- FDA. Hematologic Malignancies: Regulatory Considerations for Use of Minimal Residual Disease, 2020年最終指南。
- NCI. Circulating tumor DNA。
- FDA. Integrative liquid biopsy approaches to capture minimal residual disease。用於cfDNA/ctDNA區分、檢測性能和殘留疾病研究背景，不把研究項目當作已經完成的臨床驗證。
- FDA. Use of Circulating Tumor DNA for Curative-Intent Solid Tumor Drug Development, 2024年11月最終指南。特別核對患者篩選、藥物活性信號、較早終點及隨機試驗驗證的不同角色；甲基化、片段組學見檢測方法部分。
- FDA. 2026年5月15日膀胱癌術後ctDNA人群的阿替利珠單抗批准公告。
- Powles et al. ctDNA-Guided Adjuvant Atezolizumab in Muscle-Invasive Bladder Cancer, NEJM。IMvigor011原始研究。