《結論之外》｜《上市之後：那些被重新審視的藥》系列·案例三
如果一種藥確實能夠緩解疼痛，而且與某種舊藥相比，胃腸道損傷還更少，我們會很自然地把它看成進步。但如果這種進步同時伴隨著更多心肌梗死和卒中，原來的判斷就需要重新計算。
Vioxx，也就是羅非昔布，曾經處在這樣的位置。它於1999年進入美國市場，用於骨關節炎等疾病及疼痛治療；2004年9月30日，企業宣佈全球撤市。直接觸發這次決定的，是一項長期隨機試驗揭示的嚴重心血管風險。[1,2]
這款藥的故事說明，撤回一種藥物，不一定意味著它從來沒有治療作用。它也可能意味著，我們原來衡量的好處，只覆蓋了患者整體處境的一部分。
為什麼人們期待一類新的止痛藥
布洛芬、萘普生等非甾體抗炎藥能夠減輕疼痛和炎症，但也可能損傷胃腸道，嚴重時造成潰瘍和出血。對需要長期服藥的關節炎患者來說，這是一項實際負擔。
羅非昔布屬於選擇性COX-2抑制劑。研發設想是，通過較有選擇地抑制與炎症有關的環節，同時儘量保留部分胃黏膜保護功能，改善止痛治療的安全性。這種選擇性有生物學依據，也有能夠被臨床檢驗的目標。[3]
然而，人體裡的一個靶點，通常不只參與一種功能。COX-2相關通路也參與前列環素等物質的生成，而這些物質與血管功能和血小板調節有關。早期人體藥理研究已經提示，選擇性COX-2抑制可能影響這一平衡。[4]
這類機制證據能夠提出風險假說，卻不能獨立告訴我們實際會增加多少心肌梗死。最終仍需要在臨床資料中，比較完整的患者結局。
同一項試驗，出現了兩個方向的結果
VIGOR研究納入8076名類風溼關節炎患者，比較每日50毫克羅非昔布與每日兩次、每次500毫克萘普生。研究的主要目標，是比較胃腸道安全性。[3]
結果顯示，羅非昔布組嚴重胃腸道事件較少，這支持了人們最初期待的一個優點。但同一研究也出現了另一個方向的信號：羅非昔布組的心肌梗死更多。
此時出現了一個關鍵解釋難題。兩組不同，究竟主要因為羅非昔布增加了風險，還是萘普生對心血管有某種保護作用？也可能兩種作用同時存在。由於對照藥本身具有生物學作用，單靠這一個比較，較難把兩部分貢獻完全拆開。
這個問題並非純粹的統計爭論。如果差異主要來自對照藥保護，醫生可能傾向於維持對羅非昔布的信心；如果新藥本身增加嚴重傷害，對它的使用就需要更加謹慎。
但存在另一種可能解釋，不能讓已經出現的不利信號自動消失。合理的下一步應該是針對風險開展調查、充分披露已有信息，並在證據繼續積累時重新評價使用條件。判斷一種解釋是否成立，需要新的比較來檢驗。
安慰劑對照，讓風險更難迴避
APPROVe原本研究的是，羅非昔布能否減少結直腸腺瘤復發。它納入2586名有腺瘤病史的患者，隨機接受每日25毫克羅非昔布或安慰劑，並進行較長期觀察。[5]
研究發現，羅非昔布組有46名患者出現經確認的血栓事件，安慰劑組有26名。按隨訪時間計算，事件率分別為每100患者年1.50起與0.78起，相對風險約為1.92倍。增加的事件主要包括心肌梗死和缺血性腦血管事件。[5]
相對風險接近兩倍，不是說每名患者的風險增加了接近100個百分點。這裡還需要同時看絕對事件率、患者本來的風險，以及暴露了多長時間。即便單個人發生事件的概率不算很高，當一種藥被大量、長期使用時，額外傷害也可能變得相當可觀。
這次比較使用安慰劑，使“只是因為萘普生有保護作用”的解釋，無法獨立解釋全部結果。它也使用了比VIGOR更低的羅非昔布劑量，因此不能把前一個研究的不利結果簡單歸結為那項試驗用量較高。
2004年，企業根據APPROVe結果宣佈撤市。值得留意的是，這項試驗研究的原始目的並不是日常關節疼痛，但其中發現的嚴重安全信號，能夠改變對這種藥更廣泛使用的判斷。[2]
風險信號出現後，信息怎樣被處理
如果只把Vioxx寫成“上市後才發現一種此前無人知道的副作用”，會漏掉這段歷史中最需要追問的部分：在2004年撤市之前，心血管信號已經出現過，相關機構和企業怎樣調查、解釋和傳達它？
2005年，《新英格蘭醫學雜誌》對VIGOR論文發表關注聲明，指出提交給期刊的資料沒有納入三例羅非昔布組心肌梗死，並認為這使論文低估了兩組風險差異。作者隨後回應，期刊編輯又於2006年重申其關切。[6]
這些公開爭論涉及數據截止、報告完整性以及不同方面什麼時候知道了什麼。它們需要依據具體文件來討論，不能把每項不同意見都直接寫成同一種違法認定。時間順序也必須準確：期刊關注聲明發表於撤市以後，2004年撤市的直接觸發證據來自APPROVe。
不過，信息處理過程本身有臨床後果。如果醫生只能看到胃腸道獲益，卻沒有同樣清晰地看到心血管風險，實際的處方選擇就會受到影響。藥物安全不僅取決於研究有沒有測到傷害，也取決於測到之後，相關信息有沒有完整、及時地進入醫療決策。
為什麼不能只比較“哪種副作用更少”
羅非昔布提示我們，一種藥在某個器官上比較安全，不等於它對患者整體更安全。減少胃腸道出血具有價值，增加心肌梗死和卒中也有嚴重代價，兩邊都需要放進同一次評價。
這種評價還離不開替代治療。面對一種迅速致命、沒有其他辦法的疾病，人們可能願意承擔較大風險；對於有其他治療選擇的疼痛問題，同樣的嚴重風險就需要更強的額外獲益來支撐。這裡比較的是患者可以選擇的具體方案。
因此，風險與獲益不是藥物包裝上的兩個固定標籤。它們會隨劑量、療程、患者基礎風險和比較對象改變。某種情況下值得使用，也不能自動推廣到長期使用或更廣泛人群。
Vioxx事件之後，對這一類治療的評價也超出了單一產品。FDA在2005年全面審查選擇性與非選擇性非甾體抗炎藥的心血管資料，要求處方藥標籤加強相關警示，並進一步推動對整類藥物風險的評估。[7]
這個歷史事實不應被延伸成“所有止痛藥風險完全一樣”。它所支持的是：不能僅憑藥物較新、較有選擇性，或者對胃更友好，就省去對其他重要傷害的檢驗。
一款藥的有效，必須放回患者的整體結局
患者服藥以後感覺疼痛減輕，是一種真實且重要的獲益。嚴重心血管傷害，也不會因為疼痛改善而失去意義。對於這種藥，真正困難的問題是兩者如何同時評價，而不是挑其中一個作為全部答案。
我的判斷是，Vioxx留下的最重要要求，是對安全信號保持與療效結果同等認真的態度。一次試驗的主要目標可以是胃腸道，但不利的心血管結果仍應得到充分調查；一種機制可以解釋優勢，也必須允許其他機制或臨床結果挑戰它。
新證據會改變判斷，已經出現的證據如何被處理，同樣會改變患者的命運。評價撤市是否及時，就需要把這兩個問題放在一起。
市場退出以後，Vioxx還經歷了大規模人身傷害索賠與和解；它們有自己的參加條件、審查和付款過程。停止未來銷售，沒有自動處理患者已經遭受的損失。這段後續，我們將在收束篇《藥物撤回之後，患者的損失由誰承擔？》中，與其他藥物事件一起展開。[8]
下一篇，我們將轉向貝伐珠單抗。它在某些癌症中繼續使用，卻失去了美國的乳腺癌適應證。那一次爭議的核心，是怎樣衡量“疾病晚一點進展”所代表的患者獲益。
主要資料
[1] 默沙東，2004年9月30日：撤市公告及上市時間說明。
[2] EMA，2004年10月6日：Vioxx全球撤市及APPROVe風險聲明。
[3] Bombardier等，《新英格蘭醫學雜誌》，2000年：VIGOR隨機試驗。該論文後有期刊關注聲明，需結合[6]閱讀。
[4] McAdam等，PNAS，1999年：選擇性COX-2抑制與人體前列環素生成。該人體藥理實驗研究的是塞來昔布，用於說明通路層面的風險假說，不能直接當作羅非昔布的臨床風險估計。
[5] Bresalier等，《新英格蘭醫學雜誌》，2005年：APPROVe心血管結局。本文使用該原始研究報告的事件率與相對風險，不將單項研究的時間分段解釋為個人安全界線。
[6] 《新英格蘭醫學雜誌》編輯：2005年對VIGOR的關注聲明及2006年重申說明。
[7] FDA，2005年4月6日：非甾體抗炎藥心血管風險審查與監管建議。此處陳述歷史監管決定，不替代當下具體藥物的說明書。
[8] 美國路易斯安那東區聯邦法院：Vioxx產品責任訴訟與2007年和解檔案。具體賠付範圍與進度在收束篇中討論。
資料核對截至2026年10月28日。本文用於醫學與科學信息交流，不構成個體診療建議；具體治療調整應與醫生討論。
結論之外，還有值得繼續追問的問題。
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