《結論之外》｜《上市之後：那些被重新審視的藥》系列·案例四
如果一種抗癌藥能夠讓腫瘤較長時間不繼續惡化，這當然可能有價值。但如果患者沒有被證明活得更久，生活質量也沒有得到明確改善，還要承擔嚴重副作用，我們應該怎樣判斷這段“延緩進展”是否值得？
貝伐珠單抗，也就是Avastin的美國乳腺癌適應證，曾經把這個問題帶到患者、研究者和監管者面前。
2008年，FDA加速批准它與紫杉醇聯合，用於尚未針對轉移性疾病接受化療的HER2陰性轉移性乳腺癌。2011年，FDA撤回這項適應證，同時保留其他癌症用途。因此，這段歷史需要準確寫成“一項用途失去批准”，而不能概括為這款藥全面撤市。[1]
當年的希望，有具體研究支持
貝伐珠單抗是一種針對血管內皮生長因子VEGF-A的抗體。腫瘤生長需要血液供應，干預血管生成，是研究者試圖控制腫瘤的一條途徑。但這些信號也參與正常組織功能，因此干預它們可能同時帶來傷害。[2]
支持乳腺癌用途的關鍵研究叫E2100，比較紫杉醇單用與加入貝伐珠單抗的聯合方案。2007年的原始論文報告，兩組中位無進展生存期分別為5.9個月與11.8個月，聯合方案更長；但總生存沒有顯示統計學顯著改善。[2]
無進展生存期，簡稱PFS，通常從隨機分組開始計算，到疾病進展或死亡為止。它不是“治癒了多久”，也不等於總生存期。研究得到的是一段關於疾病控制的比較，而不是每名患者都被確定延長了多少壽命。
不過，不能因此說PFS沒有價值。如果病情進展意味著疼痛、器官功能損傷或下一輪更困難的治療，推遲進展可能十分重要。真正需要查明的是，這一試驗中的延緩幅度是否可靠，是否伴隨著患者能夠感受到的好處，以及付出的代價有多大。
FDA在2008年接受了這項積極信號，給予加速批准，並要求後續研究進一步驗證臨床獲益。也就是說，最初的批准本身，就附帶著繼續檢驗的責任。[1]
後續研究沒有簡單地說“完全無效”
後來的AVADO與RIBBON-1研究，也觀察到PFS改善，但整體幅度小於最初試驗帶來的期待。它們沒有提供延長總生存的證據，而嚴重不良反應仍然需要被計入判斷。[1,3,4]
這一點很重要。如果把後續結果寫成“所有療效指標都失敗了”，就無法理解爭議為什麼持續。企業與支持使用的人，可以指出疾病控制上的改善；FDA則需要判斷，這種改善的大小與確定性，是否足以支撐患者繼續承擔風險。
這些研究採用的化療搭配也不完全相同。不同搭配與研究條件，可能影響觀察到的效果。因此，我們不能把幾項試驗的中位數隨意拼在一起，假裝它們是在完全相同條件下進行的一次重複測量。
但正因為後續證據來自不同研究，最初看起來很大的效果也需要重新放回整體證據中評價。醫學判斷不能只保留結果最積極的一項研究，同時把其他比較都解釋成不夠理想的例外。
為什麼FDA認為，繼續批准的理由不足
貝伐珠單抗的風險包括嚴重高血壓、出血、心臟相關傷害和消化道穿孔等。FDA在2011年的決定中說明，後續研究顯示的延緩腫瘤生長效果較小，沒有證據證明患者活得更久或生活質量更好，因而不足以抵消嚴重風險。[1]
這並不是一個只檢查P值的決定。一個差異可以達到統計學顯著性，實際幅度卻不足以支撐治療代價。反過來，總生存沒有顯著差異，也不能被直接翻譯為已經證明任何患者都絕無獲益。
需要回答的是，基於全部已有資料，這個具體方案在這類患者中，是否仍然具有足夠可信、足夠重要的淨獲益。PFS的幅度、嚴重毒性、生活質量，以及可用的其他治療，都是這個問題的一部分。
在經過聽證和公開爭論後，FDA於2011年11月18日作出最終決定，撤回這項乳腺癌適應證。決定針對的是這項適應證所對應的證據與風險獲益判斷。[1]
沒有證明延長生存，就一定不能使用嗎
這個案例很容易被提煉成一條過度簡單的規則：抗癌藥如果沒有延長總生存，就不值得批准。這樣的概括會丟掉真正困難的部分。
總生存是非常重要的終點，但在某些疾病中，需要較長時間才能獲得成熟結果。後續治療也會影響組間比較。如果一種藥能可靠地減少痛苦、避免重大併發症，或者明顯推遲有臨床意義的惡化，這些也可能構成患者獲益。
因此，貝伐珠單抗的爭議要求我們檢查PFS在這個場景裡究竟代表什麼：進展發生在哪裡，是否伴隨症狀，延緩有多大，結果是否經得起不同評估，以及治療過程中新增了多少負擔。
一次影像檢查顯示腫瘤尚未達到進展標準，並不能單獨告訴我們患者生活過得怎樣。生活質量測量因此有自己的價值。但沒有測到明確改善，也不能被包裝成“患者一定感覺更好”，更不能把研究沒有證明的好處直接當作既成事實。
我的判斷是，越依賴一種間接體現患者處境的終點，就越需要認真說明它在特定疾病中與症狀、功能和生存的關係。研究並不必須永遠等待同一個終點，但每一種替代性的判斷，都需要相應的理由。
為什麼歐洲與美國作出了不同選擇
這段歷史還有一個值得討論的分支。EMA在2010年的審查中，認為貝伐珠單抗與紫杉醇聯合的風險獲益仍然有利，保留這項乳腺癌治療選擇；它對其他化療搭配則作出不同判斷。本文核對時，EMA藥品檔案仍列有與紫杉醇聯合的一線轉移性乳腺癌用途。[5,6]
這說明，面對相近證據，不同監管機構可能對疾病控制的臨床價值和可接受風險作出不同權衡。我們可以比較各自的論證，卻不能只憑哪一方更寬鬆或更嚴格，就宣佈另一方必然不尊重科學。
差異也不意味著所有結論都同樣成立。真正可以討論的是，各方依據哪些研究，重視哪些終點，對獲益幅度與風險賦予了怎樣的權重，以及是否要求進一步驗證。
對於讀者，這也提醒我們留意新聞發生的地區。“乳腺癌適應證被撤回”如果不寫明美國，容易讓人以為它描述了世界各地統一發生的決定。
同一個分子，為什麼需要多份臨床答案
貝伐珠單抗在其他癌症中的批准，並不能自動為乳腺癌用途提供充分證明。不同腫瘤的生物學、治療搭配和替代選擇不同，患者獲得的好處也可能不同。
同樣，失去美國乳腺癌適應證，也不能自動抹去它在其他用途中的價值。一款藥的證據邊界，需要按疾病、患者、聯合方案和使用階段分別劃定。
這個案例最終帶我們回到一個很具體的問題：患者多接受這種治療以後，比採用其他可行方案，究竟多得到了什麼，又多承擔了什麼？一個漂亮的PFS數字，是回答的一部分，卻還需要其他證據幫助我們理解它對人的意義。
對於已經接受治療的人，適應證改變還會帶來處方、支付和治療選擇的問題。這些問題與是否存在傷害賠償並不相同，不能只憑撤回決定就判斷它們都已得到解決。收束篇《藥物撤回之後，患者的損失由誰承擔？》將繼續討論這些不同層面的後續。
下一篇將講述Mylotarg。一款曾因後續試驗和安全問題退出美國市場的藥，為什麼七年後又回來了？這一次，變化不只發生在我們掌握的資料裡，也發生在給藥方式和臨床使用方案中。
主要資料
[1] FDA，2011年11月18日：撤回Avastin乳腺癌適應證的最終決定說明。包括2008年加速批准、後續驗證、風險及其他癌症用途的保留。
[2] Miller等，《新英格蘭醫學雜誌》，2007年：E2100隨機試驗。正文11.8與5.9個月採用此論文口徑，不與後來獨立評審或其他數據截止的中位數混用。
[3] FDA，2010年12月：建議撤回乳腺癌適應證的證據審查備忘錄。包括AVADO及RIBBON-1的解釋。
[4] Robert等，JCO，2011年：RIBBON-1隨機試驗。
[5] EMA，2010年12月16日：貝伐珠單抗乳腺癌用途審查結論。這是一份歷史決定，不應將其中對其他搭配的結論直接當作現行完整適應證清單。
[6] EMA：Avastin現行藥品檔案與適應證。
資料核對截至2026年10月28日。本文用於醫學與科學信息交流，不構成個體診療建議；具體治療調整應與醫生討論。
結論之外，還有值得繼續追問的問題。
醫學 · 科學 · 思想與閱讀
歡迎關注《結論之外》，一起保持好奇，獨立思考。
文字與圖片使用聲明
本文文字內容由《結論之外》原創撰寫。歡迎分享本文網頁鏈接。未經另行許可，請勿以複製、搬運、截圖另發等方式轉載、摘編本文文字；文章配圖如無另行標註，亦不得單獨轉載、複製、修改或用於商業用途。引用資料的相關權利歸原權利人所有。