《結論之外》｜《上市之後：那些被重新審視的藥》系列·案例二
對一種緩慢進展的疾病，再等一年獲得更可靠的研究結果，也許意味著多一次複查。對於漸凍症患者，一年卻可能是一段不可逆的功能喪失：原本能夠完成的動作變得困難，說話、吞嚥和呼吸也可能逐漸受到影響。[1]
正因為如此，要求患者等待，與允許一種療效仍有疑問的藥物上市，都不是沒有代價的選擇。
Relyvrio的故事把這個難題呈現得格外清楚。2022年，這款治療肌萎縮側索硬化症、也就是ALS的藥物在美國獲批。不到兩年，一項規模更大的試驗沒有證實預期療效，企業宣佈啟動撤市。它留下的問題是：當時的積極結果，應該讓我們相信到什麼程度？
早期試驗究竟看見了什麼
Relyvrio的研發代號是AMX0035，由苯丁酸鈉和牛磺熊去氧膽酸組成。研發設想是通過干預細胞應激和線粒體相關損傷，幫助保護神經細胞。這提供了開展研究的理由，但美國原始說明書也明確寫明，其治療ALS的確切作用機制尚不清楚。[2,3]
最初的關鍵研究叫CENTAUR。它把137名患者隨機分配到藥物組或安慰劑組，觀察24周，主要比較ALS功能評定量表修訂版，也就是ALSFRS-R的下降速度。[2]
這份量表涉及說話、吞嚥、行走、日常動作和呼吸等功能，總分48分，分數越低通常表示功能障礙越重。它衡量的是患者功能，並非一個只在化驗單上變化的生物標誌物。因此，這個故事與“指標變好了，卻不知道患者是否獲益”的爭議有所不同。
研究發表時報告，藥物組量表分數平均每月下降約1.24分，安慰劑組約1.66分；24周時，估計組間差異為2.32分。也就是說，早期信號是功能下降得較慢，而不是患者恢復了已經失去的全部能力。[2]
對功能持續喪失的患者來說，延緩下降本身就可能有意義。但這個差異是從有限患者、有限隨訪中估計出來的，仍然存在相當大的不確定性。量表上的平均差異，也不能直接翻譯成每個人都能多維持同樣長時間的獨立生活。
積極結果旁邊，疑問已經存在
FDA的審評文件顯示，支持批准的證據並非毫無爭議。主要分析沒有按機構通常偏好的方式共同處理功能與死亡；採用不同的缺失數據假設，統計結果也會變化。其他功能或呼吸相關次要終點，沒有形成一致的統計學確認。[4]
這些問題有實際含義。在漸凍症試驗中，一個人沒有完成後續量表，可能與退出、不適，也可能與病情嚴重甚至死亡有關。怎樣處理這些沒有測到的分數，會影響組間比較。統計方法需要儘量反映患者實際經歷，而不能只計算仍然留下來完成評估的人。
長期隨訪還出現了生存方面的積極信號。這使支持上市的理由更有吸引力，但延伸隨訪允許開放用藥，不能一直維持最初雙盲、安慰劑對照階段的條件。FDA在公開資料中因此提醒，對這類事後、探索性的生存分析需要謹慎解釋。[1,4]
換句話說，2022年面對的並不是“完全沒有證據”與“已經充分確定”之間的簡單選擇，而是一組值得重視、同時仍有明顯侷限的結果。爭論發生在這些結果是否已經足以支持廣泛使用。
為什麼FDA仍然批准了它
FDA最終判斷，在ALS嚴重、致命且治療需求很大的背景下，可以接受比通常情形更高的殘餘不確定性，並運用監管彈性批准。其審評文件把這一權衡寫得相當明確。[4]
這裡有一個容易混淆的制度區別：Relyvrio在美國獲得的是傳統批准，不能把它直接歸入依據替代終點獲得的加速批准。FDA後來在其他ALS審評背景資料中，也明確將它列在傳統批准路徑之下。[5]
因此，後續PHOENIX研究的失敗，不能簡單概括為“加速批准所要求的確證試驗失敗”。它是一項在上市前已經開展、用來提供更充分療效證據的三期研究。它的結果即使不屬於同一種法定批准安排，也有能力改變對藥物的判斷。
傳統批准並不意味著此後所有疑問已經消失。這個案例的核心，是在嚴重疾病中應該如何運用審評彈性，以及接受不確定性之後，怎樣繼續認真驗證。
更大的試驗，沒有重複早期的希望
PHOENIX納入664名患者，研究為期48周。2024年3月，企業宣佈，它沒有達到預先設定的主要終點：在第48周ALSFRS-R分數相對基線的變化上，藥物與安慰劑沒有顯示統計學顯著差異；主要比較的P值為0.667，預設次要終點也沒有達到統計學顯著性。[6]
P值不能被解釋為藥物有多少概率有效，也不能單憑一個數字宣佈任何微小作用都絕無可能。更穩妥的表述是：這項更大、觀察更久的研究，沒有提供此前期待的功能獲益證據。
後續研究與早期研究的患者和執行條件不可能完全相同。這允許研究者調查結果為什麼不同，卻不能僅憑“人群不一樣”，就把不利結果排除在判斷之外。如果認為藥物只幫助某個更窄的人群，需要明確提出這個人群，並拿出能夠檢驗它的證據。
從醫學判斷看，新結果的重要性也不只在於它又增加了一篇論文。它直接檢驗了原來支持臨床使用的核心承諾：患者的功能下降是否能夠可靠地減慢。當這項承諾在更充分的研究中沒有得到支持，原來的信心就必須相應降低。
沒有新的重大安全警報，為什麼仍然退出
企業公佈PHOENIX結果時，沒有把一個新的重大安全問題列為撤市原因。這說明，一款藥失去繼續使用的依據，不一定需要先出現災難性的毒性。[6]
即使較常見的副作用主要是胃腸道不適，患者仍要承擔服藥負擔、治療支出和時間，也可能因為相信一種療法而改變其他選擇。缺少可信的臨床獲益時，“沒有發現特別嚴重的新風險”並不能獨立構成繼續使用的理由。
2024年4月4日，Amylyx宣佈啟動美國和加拿大的自願撤市程序，並停止向新患者提供藥物；對原有患者，則安排在與醫生討論後，可以轉入免費用藥項目。公司2024年報後來說明，末批免費供藥覆蓋至2025年初。因此，這是一項有時間邊界的過渡安排，不能被理解為此後無限期開放的免費治療。[7,9]
美國的法律程序晚於這次商業與患者安排。FDA的正式文件記錄，企業後來申請自願撤回批准，並放棄聽證機會；美國批准最終於2025年8月29日撤回。敘述這段歷史時，需要把宣佈撤市與正式撤批的日期分別寫清楚。[8]
重新看待“再給患者一個選擇”
支持較早上市的人，關注的是患者不能等到所有問題都有答案。要求更充分證據的人，關注的是患者同樣沒有多餘的時間，投入一種最終沒有證明幫助的治療。這兩種關切都來自真實的患者處境。
Relyvrio的後續失敗，也不能單獨證明2022年所有人的判斷都出於輕率。評價當年的決定，需要回到當時已有的信息，檢查證據侷限是否被如實呈現、接受的不確定性是否與可能獲益相稱，以及後續研究是否被及時推進。
但在新結果出現以後，繼續維持原來的信心，也需要新的理由。對患者保留希望，不等於要求證據永遠維持最初的承諾。研究能夠幫助患者的一種方式，正是儘早辨認哪些方向值得投入，哪些方向需要停止或重新設計。
我的判斷是，較早提供治療機會的制度價值，離不開同樣認真的後續驗證。研究最好在上市前已經啟動，重要結果應當及時公開，支持和反對的證據都應進入判斷；如果原來的理由沒有站住，也需要安排可執行的患者過渡。
Relyvrio讓我們看見，患者等待的代價必須被考慮，但它不能替代藥物獲益的證明。尊重患者有限的時間，也包括及時承認一種治療沒有經受住進一步檢驗。
退出以後的費用和責任，還需要另外討論。免費供藥解決的是一段時間內如何繼續獲得治療，並不自動補回患者此前的支出，也不等於傷害賠償。我們將在本系列收束篇《藥物撤回之後，患者的損失由誰承擔？》中，把這些不同的安排分開比較。
下一篇將回到一款能夠止痛、卻因嚴重安全風險退出市場的藥：Vioxx。它帶來的問題是，當一種治療確實有作用，我們又應該在什麼情況下停止使用？
主要資料
[1] FDA：Relyvrio原始批准試驗概覽。包括疾病背景、功能量表、樣本及生存分析侷限；頁面反映原始批准時資料。
[2] Paganoni等，《新英格蘭醫學雜誌》，2020年：CENTAUR隨機試驗。
[3] FDA，2022年：Relyvrio原始說明書。包括作用機制尚未確立及安全性信息。
[4] FDA，2022年9月29日：批准總結審評文件。包括分析侷限、監管彈性和風險獲益權衡。
[5] FDA，2023年9月27日：ALS審評背景資料。明確列明Relyvrio經傳統路徑批准。
[6] Amylyx，2024年3月8日：PHOENIX三期頂線結果。本文據原始公告陳述結果，不將其冒充完整同行評議論文。
[7] Amylyx，2024年4月4日：撤市決定及免費用藥過渡安排。
[8] FDA／美國《聯邦公報》，2025年8月29日：正式撤回Relyvrio批准。
[9] Amylyx，2024年報：撤市、末批免費供藥與收入調整記錄。免費供藥、渠道退貨與患者賠償分別理解。
資料核對截至2026年10月28日。本文用於醫學與科學信息交流，不構成個體診療建議；具體治療調整應與醫生討論。
結論之外，還有值得繼續追問的問題。
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