《结论之外》｜《上市之后：那些被重新审视的药》系列·案例二
对一种缓慢进展的疾病，再等一年获得更可靠的研究结果，也许意味着多一次复查。对于渐冻症患者，一年却可能是一段不可逆的功能丧失：原本能够完成的动作变得困难，说话、吞咽和呼吸也可能逐渐受到影响。[1]
正因为如此，要求患者等待，与允许一种疗效仍有疑问的药物上市，都不是没有代价的选择。
Relyvrio的故事把这个难题呈现得格外清楚。2022年，这款治疗肌萎缩侧索硬化症、也就是ALS的药物在美国获批。不到两年，一项规模更大的试验没有证实预期疗效，企业宣布启动撤市。它留下的问题是：当时的积极结果，应该让我们相信到什么程度？
早期试验究竟看见了什么
Relyvrio的研发代号是AMX0035，由苯丁酸钠和牛磺熊去氧胆酸组成。研发设想是通过干预细胞应激和线粒体相关损伤，帮助保护神经细胞。这提供了开展研究的理由，但美国原始说明书也明确写明，其治疗ALS的确切作用机制尚不清楚。[2,3]
最初的关键研究叫CENTAUR。它把137名患者随机分配到药物组或安慰剂组，观察24周，主要比较ALS功能评定量表修订版，也就是ALSFRS-R的下降速度。[2]
这份量表涉及说话、吞咽、行走、日常动作和呼吸等功能，总分48分，分数越低通常表示功能障碍越重。它衡量的是患者功能，并非一个只在化验单上变化的生物标志物。因此，这个故事与“指标变好了，却不知道患者是否获益”的争议有所不同。
研究发表时报告，药物组量表分数平均每月下降约1.24分，安慰剂组约1.66分；24周时，估计组间差异为2.32分。也就是说，早期信号是功能下降得较慢，而不是患者恢复了已经失去的全部能力。[2]
对功能持续丧失的患者来说，延缓下降本身就可能有意义。但这个差异是从有限患者、有限随访中估计出来的，仍然存在相当大的不确定性。量表上的平均差异，也不能直接翻译成每个人都能多维持同样长时间的独立生活。
积极结果旁边，疑问已经存在
FDA的审评文件显示，支持批准的证据并非毫无争议。主要分析没有按机构通常偏好的方式共同处理功能与死亡；采用不同的缺失数据假设，统计结果也会变化。其他功能或呼吸相关次要终点，没有形成一致的统计学确认。[4]
这些问题有实际含义。在渐冻症试验中，一个人没有完成后续量表，可能与退出、不适，也可能与病情严重甚至死亡有关。怎样处理这些没有测到的分数，会影响组间比较。统计方法需要尽量反映患者实际经历，而不能只计算仍然留下来完成评估的人。
长期随访还出现了生存方面的积极信号。这使支持上市的理由更有吸引力，但延伸随访允许开放用药，不能一直维持最初双盲、安慰剂对照阶段的条件。FDA在公开资料中因此提醒，对这类事后、探索性的生存分析需要谨慎解释。[1,4]
换句话说，2022年面对的并不是“完全没有证据”与“已经充分确定”之间的简单选择，而是一组值得重视、同时仍有明显局限的结果。争论发生在这些结果是否已经足以支持广泛使用。
为什么FDA仍然批准了它
FDA最终判断，在ALS严重、致命且治疗需求很大的背景下，可以接受比通常情形更高的残余不确定性，并运用监管弹性批准。其审评文件把这一权衡写得相当明确。[4]
这里有一个容易混淆的制度区别：Relyvrio在美国获得的是传统批准，不能把它直接归入依据替代终点获得的加速批准。FDA后来在其他ALS审评背景资料中，也明确将它列在传统批准路径之下。[5]
因此，后续PHOENIX研究的失败，不能简单概括为“加速批准所要求的确证试验失败”。它是一项在上市前已经开展、用来提供更充分疗效证据的三期研究。它的结果即使不属于同一种法定批准安排，也有能力改变对药物的判断。
传统批准并不意味着此后所有疑问已经消失。这个案例的核心，是在严重疾病中应该如何运用审评弹性，以及接受不确定性之后，怎样继续认真验证。
更大的试验，没有重复早期的希望
PHOENIX纳入664名患者，研究为期48周。2024年3月，企业宣布，它没有达到预先设定的主要终点：在第48周ALSFRS-R分数相对基线的变化上，药物与安慰剂没有显示统计学显著差异；主要比较的P值为0.667，预设次要终点也没有达到统计学显著性。[6]
P值不能被解释为药物有多少概率有效，也不能单凭一个数字宣布任何微小作用都绝无可能。更稳妥的表述是：这项更大、观察更久的研究，没有提供此前期待的功能获益证据。
后续研究与早期研究的患者和执行条件不可能完全相同。这允许研究者调查结果为什么不同，却不能仅凭“人群不一样”，就把不利结果排除在判断之外。如果认为药物只帮助某个更窄的人群，需要明确提出这个人群，并拿出能够检验它的证据。
从医学判断看，新结果的重要性也不只在于它又增加了一篇论文。它直接检验了原来支持临床使用的核心承诺：患者的功能下降是否能够可靠地减慢。当这项承诺在更充分的研究中没有得到支持，原来的信心就必须相应降低。
没有新的重大安全警报，为什么仍然退出
企业公布PHOENIX结果时，没有把一个新的重大安全问题列为撤市原因。这说明，一款药失去继续使用的依据，不一定需要先出现灾难性的毒性。[6]
即使较常见的副作用主要是胃肠道不适，患者仍要承担服药负担、治疗支出和时间，也可能因为相信一种疗法而改变其他选择。缺少可信的临床获益时，“没有发现特别严重的新风险”并不能独立构成继续使用的理由。
2024年4月4日，Amylyx宣布启动美国和加拿大的自愿撤市程序，并停止向新患者提供药物；对原有患者，则安排在与医生讨论后，可以转入免费用药项目。公司2024年报后来说明，末批免费供药覆盖至2025年初。因此，这是一项有时间边界的过渡安排，不能被理解为此后无限期开放的免费治疗。[7,9]
美国的法律程序晚于这次商业与患者安排。FDA的正式文件记录，企业后来申请自愿撤回批准，并放弃听证机会；美国批准最终于2025年8月29日撤回。叙述这段历史时，需要把宣布撤市与正式撤批的日期分别写清楚。[8]
重新看待“再给患者一个选择”
支持较早上市的人，关注的是患者不能等到所有问题都有答案。要求更充分证据的人，关注的是患者同样没有多余的时间，投入一种最终没有证明帮助的治疗。这两种关切都来自真实的患者处境。
Relyvrio的后续失败，也不能单独证明2022年所有人的判断都出于轻率。评价当年的决定，需要回到当时已有的信息，检查证据局限是否被如实呈现、接受的不确定性是否与可能获益相称，以及后续研究是否被及时推进。
但在新结果出现以后，继续维持原来的信心，也需要新的理由。对患者保留希望，不等于要求证据永远维持最初的承诺。研究能够帮助患者的一种方式，正是尽早辨认哪些方向值得投入，哪些方向需要停止或重新设计。
我的判断是，较早提供治疗机会的制度价值，离不开同样认真的后续验证。研究最好在上市前已经启动，重要结果应当及时公开，支持和反对的证据都应进入判断；如果原来的理由没有站住，也需要安排可执行的患者过渡。
Relyvrio让我们看见，患者等待的代价必须被考虑，但它不能替代药物获益的证明。尊重患者有限的时间，也包括及时承认一种治疗没有经受住进一步检验。
退出以后的费用和责任，还需要另外讨论。免费供药解决的是一段时间内如何继续获得治疗，并不自动补回患者此前的支出，也不等于伤害赔偿。我们将在本系列收束篇《药物撤回之后，患者的损失由谁承担？》中，把这些不同的安排分开比较。
下一篇将回到一款能够止痛、却因严重安全风险退出市场的药：Vioxx。它带来的问题是，当一种治疗确实有作用，我们又应该在什么情况下停止使用？
主要资料
[1] FDA：Relyvrio原始批准试验概览。包括疾病背景、功能量表、样本及生存分析局限；页面反映原始批准时资料。
[2] Paganoni等，《新英格兰医学杂志》，2020年：CENTAUR随机试验。
[3] FDA，2022年：Relyvrio原始说明书。包括作用机制尚未确立及安全性信息。
[4] FDA，2022年9月29日：批准总结审评文件。包括分析局限、监管弹性和风险获益权衡。
[5] FDA，2023年9月27日：ALS审评背景资料。明确列明Relyvrio经传统路径批准。
[6] Amylyx，2024年3月8日：PHOENIX三期顶线结果。本文据原始公告陈述结果，不将其冒充完整同行评议论文。
[7] Amylyx，2024年4月4日：撤市决定及免费用药过渡安排。
[8] FDA／美国《联邦公报》，2025年8月29日：正式撤回Relyvrio批准。
[9] Amylyx，2024年报：撤市、末批免费供药与收入调整记录。免费供药、渠道退货与患者赔偿分别理解。
资料核对截至2026年10月28日。本文用于医学与科学信息交流，不构成个体诊疗建议；具体治疗调整应与医生讨论。
结论之外，还有值得继续追问的问题。
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